故事紧接《人类肃清方案3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥分开美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场义务。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类肃清方案”事前的早上，一支地下组织意图将屠戮继续中止下去，让全美堕入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受触及，迫使众人结合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

在香港市中心，世界上最高、结构最复杂的摩天大楼遭到破坏，危机一触即发。威尔·索耶（道恩·强森 饰）的妻子萨拉（内芙·坎贝尔 饰）和孩子们在98层被劫为人质，直接暴露在前线上。威尔，这位战争英雄、前联邦调查局救援队员，作为大楼的安保顾问，却被诬害纵火和谋杀。他必需奋力营救家人，为自己洗脱罪名，关乎生死存亡的空中义务就此展开。