故事发作在明朝万历年间，德高望重受人敬仰的楚留香（朱孝天 饰）离开云来客栈，寻觅天下第一美女鱼尺素，同在客栈的还有身为各门派帮主的左又铮、西门千，以及龟兹王爷扎木合等人灾难突然来临，客栈的一干人等均由于中了“天一神水”的毒而不治身亡。神水宫的宫南燕指认楚留香是幕后黑手。为了洗清身上的不白之冤，为鱼尺素报仇，楚留香末尾调查事情的真相。 

在此进程中，楚留香结识了异样想替父亲札木合报仇的苏蓉蓉（胡静 饰），在联手寻觅线索的进程之中，苏蓉蓉渐渐倾心于风流倜傥的楚留香，但是楚留香心中倾慕的却是琳娘（秋瓷炫 饰），殊不知琳娘在她侠骨柔情的面前隐藏了一个惊人的秘密。