本故事发作在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活喜来乐本是与世无争，基本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向旁若无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大

本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演全剧延续前部故事和作风，情节愈加跌宕坎坷、角色笼统愈加丰满鲜活，并有全新人物退场作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配西南的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人引荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却照旧不曾停息……